當(dāng)前位置:網(wǎng)站首頁(yè) >新聞資訊 > 醫(yī)藥GMP凈化車間制藥廠潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的基本要素
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環(huán)境分級(jí)
空氣中含塵濃度和微生物量是無(wú)菌產(chǎn)品特別是某些生物制劑API潔凈室環(huán)境條件的重要衡量標(biāo)準(zhǔn),潔凈室等級(jí)就是根據(jù)這些不同衡量標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)值確定的。
環(huán)境等級(jí)有幾種類似的提法:ISPE指南采用的是ISO標(biāo)準(zhǔn)的“級(jí)”,如“7級(jí)”即為ISO7(每立方米352000個(gè)微粒——動(dòng)態(tài),0.5um粒徑),微生物限值為10cfu/m。通過(guò)對(duì)比,ISPEde “7級(jí)”同歐洲標(biāo)準(zhǔn)的B級(jí)很相似,不同的是歐洲標(biāo)準(zhǔn)的A/B/C/D級(jí)尚有靜態(tài)限值。我國(guó)GMP采用了同歐盟相同的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
級(jí)別的保持
設(shè)計(jì)師可能習(xí)慣運(yùn)用潔凈室等級(jí),對(duì)應(yīng)換氣率(室內(nèi)換氣次數(shù))這一“經(jīng)驗(yàn)法則”。經(jīng)驗(yàn)豐富的設(shè)計(jì)者只講這種方法應(yīng)用在方案設(shè)計(jì)中,然后再根據(jù)對(duì)工藝流程的進(jìn)一步了解調(diào)整所需換氣次數(shù)。
設(shè)計(jì)者應(yīng)考慮換氣率、空氣含塵濃度、潔凈室自凈時(shí)間的相互關(guān)系。雖然換氣率是只要廠暖通空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的重要參數(shù),但是相對(duì)于生產(chǎn)房間的分級(jí)而言,換氣率與自凈能力之間有著更緊密的關(guān)系,換氣率取決于房間尺寸和空氣流量任意設(shè)定換氣率將決定房間的送風(fēng)量,并影響到工程投資和生命周期成本。
塵埃粒子生成率
如果已知穩(wěn)態(tài)潔凈室內(nèi)微粒數(shù)量、潔凈室送風(fēng)量及送風(fēng)量中微粒含量,即可通過(guò)計(jì)算得出微粒生成率。然后可將微粒生成率值應(yīng)用于同類設(shè)施的相同生產(chǎn)房間。
當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行塵埃粒子監(jiān)控時(shí),應(yīng)考慮正在處理的產(chǎn)品微粒并非污染物,如無(wú)菌粉末填充時(shí)微粒數(shù)較多,這同填充過(guò)程相關(guān),并非潔凈室設(shè)計(jì)失敗。
盡管運(yùn)行中的設(shè)備科產(chǎn)生大量微粒,但操作人員任是微生物污染的主要來(lái)源,加強(qiáng)對(duì)人體釋放總微粒數(shù)的控制即可加強(qiáng)對(duì)潔凈室內(nèi)微生物微粒的控制。
在保證室內(nèi)潔凈要求的前提下,可以減少房間的送風(fēng)量,但仍應(yīng)維持室內(nèi)溫濕度、自凈時(shí)間、室內(nèi)空氣量的平衡等要求。
產(chǎn)品及工藝考慮
暖通空調(diào)旨在確保生產(chǎn)人員的舒適性,保護(hù)設(shè)施內(nèi)部人員和設(shè)施外部人員不受空氣中有害物質(zhì)的危害。為了確保藥品質(zhì)量,還要保證藥品生產(chǎn)所要求的空氣環(huán)境。
因?yàn)?,產(chǎn)品可能受到溫度、濕度、來(lái)自外界的空氣污染或產(chǎn)品之間定義污染的影響,而操作人員也可能會(huì)暴露于空氣懸浮有害物中。對(duì)產(chǎn)品和工藝過(guò)程的了解是良好暖通空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。
污染控制
醫(yī)藥潔凈室暖通空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)能控制空氣污染,以保證藥品的純度、均一性和品質(zhì)。潔凈室污染控制通常可通過(guò)下述方式實(shí)現(xiàn),即:向工作場(chǎng)所送入凈化過(guò)濾的空氣,同環(huán)境空氣混合并稀釋潔凈室空氣中的污染物。
微??倲?shù)與活性微粒
大多數(shù)塵埃微粒都不具有生命力,只有一小部分(<1%)微粒具有生命力,比如細(xì)菌和病毒,它們是可以繁殖的,因此這些帶有微生物的活性微粒同不帶魏勝利的微粒一起運(yùn)動(dòng),由此會(huì)污染到其它微粒。
溫度、濕度對(duì)污染控制的影響
健康人身材的環(huán)境污染物很少:在基本上作者工作時(shí),一名普通工人每分鐘釋放100000個(gè)微粒(粒徑≥0.3μm)。一名發(fā)熱、身體不適的工人每分鐘可能釋放百萬(wàn)個(gè)上述粒徑范圍內(nèi)的微粒,包括再多的細(xì)菌。較高的溫度和濕度還會(huì)加快表面微生物和霉菌的生長(zhǎng)速度,由此對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。
單向流罩(UFH)對(duì)換氣率的影響
有單向流罩流出的空氣常比潔凈室內(nèi)空氣潔凈得多,這部分來(lái)自UFH的相對(duì)潔凈的空氣與暖通空調(diào)(HVAC)系統(tǒng)的送風(fēng)共同稀釋室內(nèi)含塵空氣。
除可減少室內(nèi)微粒外,UFH罩內(nèi)空氣還有助于加快潔凈室的自凈速率。但是,在計(jì)算房間換氣率時(shí),不能將UFH罩最大風(fēng)量包括在內(nèi),過(guò)濾后的空氣返回進(jìn)氣口僅能在局部區(qū)域創(chuàng)造超凈環(huán)境,因?yàn)椋?/span>
這部分空氣僅對(duì)氣流劉靜的區(qū)域產(chǎn)生影響,若罩入口靠近室內(nèi)送風(fēng)口,空氣也可從捷徑進(jìn)入UFH罩,無(wú)助于在室內(nèi)混合空氣。
流出UFH罩的空氣可能不如潔凈室送風(fēng)同樣捷徑,盡管罩下的關(guān)鍵位置可列入A級(jí),但流出空氣中可能已帶有設(shè)備和人員散發(fā)的污染物。
通過(guò)在潔凈室內(nèi)使用HEPA的風(fēng)機(jī)過(guò)濾機(jī)組(FFU)也同樣可以提高室內(nèi)空氣潔凈度和自凈率。
潔凈室氣流流向
室內(nèi)送風(fēng)口和排風(fēng)口相對(duì)于污染物/熱源以及氣流障礙物的位置對(duì)于污染控制十分重要,可通過(guò)調(diào)整末端送風(fēng)口和排風(fēng)口的位置,使產(chǎn)品和操作人員得到防護(hù)。過(guò)高的風(fēng)俗可能會(huì)在操作人員附近產(chǎn)生旋渦或渦流,增加了有害物質(zhì)暴露下的風(fēng)險(xiǎn)。在污染源附近設(shè)置局部送風(fēng)和排風(fēng)的做法是最為有效的。
利用適當(dāng)?shù)牧魉俸头较虻闹脫Q氣流,例如在單向流罩、局部排放口比利用稀釋通風(fēng)能夠更快清除污染物,布置大量等間距分布的送風(fēng)口能在室內(nèi)形成“活塞流”。在這種情況下,空氣基本上從天花垂直向下流動(dòng),但流速并不恒定,這樣能導(dǎo)致較快的自凈,同時(shí)還可避免潔凈室內(nèi)出現(xiàn)局部高微粒濃度的情況。應(yīng)考慮潔凈室內(nèi)污染源的數(shù)量和強(qiáng)度;如果較低,那末在控制空氣懸浮污染物方面,置換氣流可能比稀釋更有效。
氣流方向和壓差
安指定方向沿著建筑物縫隙(門縫、墻體貫穿處,導(dǎo)管等)的氣流可以減少有害微粒的流通,如不存在較強(qiáng)干擾氣流情況下,介于0.5到1.0/秒之間的流速能夠控制較輕的粉塵和生物粒子。
控制氣流方向的方法是控制相鄰空間的壓力,GMP要求在潔凈室內(nèi)與鄰近潔凈度較低的空間之間保持一個(gè)可測(cè)量的壓差(DP),我國(guó)GMP不同空氣級(jí)別之間的DP值規(guī)定為不小于10Pa,FDA建議值為10-15Pa。
對(duì)于位于未列級(jí)的非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū),我國(guó)GMP規(guī)定可參照D級(jí)區(qū)的有關(guān)規(guī)定;而ISPE則認(rèn)為可采取能夠測(cè)量到的壓差或氣流流速的方式,以及壓差儀表無(wú)法測(cè)量到的氣流流向進(jìn)行防護(hù)。
壓差的測(cè)量與控制
潔凈室之間
潔凈室與公用參照點(diǎn)之間
只有幾個(gè)壓差計(jì)的小型工作場(chǎng)所可以優(yōu)先選取不同等級(jí)區(qū)域之間的壓力(沒(méi)有氣鎖室時(shí)為潔凈室之間的壓差);需要檢測(cè)大量壓差的大型設(shè)施通常采用共用參照點(diǎn)的方法,由此使壓力傳感器的數(shù)目實(shí)現(xiàn)最小化,同時(shí)最大程度減小復(fù)合誤差。由于流量很小,所以壓力測(cè)量管的規(guī)格也很小,管路規(guī)格的唯一作用是使氣壓波得到延緩,壓力測(cè)量基準(zhǔn)點(diǎn)宜設(shè)置在較大容積、開(kāi)口較小,相對(duì)于室外無(wú)壓力變化或變化緩慢的場(chǎng)所。
房間壓力取決于對(duì)進(jìn)出房間空氣風(fēng)量的控制,GMP并未要求采用如驅(qū)動(dòng)風(fēng)閥或定風(fēng)量CV裝置對(duì)壓降或氣流方向進(jìn)行控制,而這種利用靜態(tài)氣流平衡使房間達(dá)到規(guī)定DP值的方法得到了普遍的應(yīng)用。
氣鎖與前室
氣鎖室一般設(shè)置在潔凈室的出入口,用以阻隔外界污染氣流的控制壓差而設(shè)置的緩沖間,這些氣流室通過(guò)若干扇門對(duì)出入空間進(jìn)行控制,同時(shí)還為穿/脫潔凈服、消毒、凈化等操作提供場(chǎng)所,常見(jiàn)的氣鎖室壓力設(shè)計(jì)有三類:
串聯(lián)式——空氣從壓力高出通過(guò)氣鎖室流向低處;
正壓式——氣鎖室位于壓力最高處,空氣從氣鎖室向二測(cè)流出;
負(fù)壓式——氣鎖室位于壓力最低處,空氣向氣鎖室二測(cè)流入。
塵埃粒子檢測(cè)
根據(jù)我國(guó)GMP規(guī)定應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行童泰監(jiān)測(cè)。包括在關(guān)鍵操作的全過(guò)程,包括設(shè)備組裝,對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。在B級(jí)區(qū)采用相似于A級(jí)區(qū)的檢測(cè)系統(tǒng),根據(jù)B級(jí)區(qū)對(duì)A級(jí)區(qū)的影響程度,采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)C級(jí)和D級(jí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)。
美國(guó)的FDA的2004版工業(yè)指南規(guī)定,在無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)中的每個(gè)生產(chǎn)班次期間,均應(yīng)實(shí)施定期監(jiān)控,EU GMP標(biāo)準(zhǔn)和ISO(14644-1)近年來(lái)也有許多指南可供采用。
基于上述規(guī)定和指南,目前呈現(xiàn)出安裝連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的趨勢(shì),連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可便于更好地了解生產(chǎn)關(guān)鍵部位的空氣環(huán)境狀況,確保持續(xù)的控制水平。
空調(diào)機(jī)組(系統(tǒng))分區(qū)
生廠區(qū)一般劃分為若干分區(qū),每個(gè)分區(qū)均配備一個(gè)單獨(dú)的空氣處理機(jī)組(AHU),一個(gè)分區(qū)通常被視為一種類型的工藝過(guò)程或潔凈等級(jí)的區(qū)域。比如:口服固體制劑的壓片區(qū)或者無(wú)菌產(chǎn)品的所有分級(jí)區(qū)域,分區(qū)還應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品和操作人員的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如將一個(gè)只要生產(chǎn)區(qū)分為若干分區(qū),其優(yōu)勢(shì)包括以下各點(diǎn):
使用多套AHU,可改善整個(gè)區(qū)域的可靠性;如果某一單元發(fā)生故障,其他機(jī)組尚可繼續(xù)運(yùn)行。
使用多套較小的機(jī)組便可調(diào)試實(shí)現(xiàn)送風(fēng)平衡,并降低自動(dòng)平衡或壓力控制的要求。
總體能耗低,因?yàn)樵诓皇褂米詣?dòng)平衡裝置情況下,每個(gè)分區(qū)只使用其需要的這部分能耗,在閑置期間能耗會(huì)更低。
由于可采用管徑較小的分配風(fēng)管,便于在尺寸較小的吊頂空間內(nèi)布置。
更易對(duì)制藥廠進(jìn)行局部改造,對(duì)單個(gè)分區(qū)所使用的小型空氣機(jī)組的改造升級(jí),比供多個(gè)分區(qū)使用的集中式單套機(jī)組容易得多。
可將經(jīng)由暖通空調(diào)系統(tǒng)造成的產(chǎn)品交叉污染的可能性降至最低,可對(duì)有害物質(zhì)實(shí)施隔離。
但采用多套較小空氣處理機(jī)組時(shí)的劣勢(shì)是將使初投資增加,日常的維護(hù)工作量也會(huì)增加。對(duì)于運(yùn)行班次或使用時(shí)間不同,對(duì)溫濕度孔子要求差別較大的生產(chǎn)區(qū)域,其空調(diào)系統(tǒng)亦應(yīng)分開(kāi)設(shè)置。
潔凈室送風(fēng)量與換氣次數(shù)
醫(yī)藥潔凈室用以稀釋室內(nèi)污染物、保持生廠區(qū)環(huán)境要求的潔凈空氣送風(fēng)量,應(yīng)取下列最大值:為保持室內(nèi)潔凈級(jí)別所需風(fēng)量,包括為滿足15-20分鐘潔凈室自凈時(shí)間所需風(fēng)量。根據(jù)熱、濕負(fù)荷計(jì)算確定的風(fēng)量。向潔凈室供給的新鮮氣量。
潔凈室的通風(fēng)狀況通??捎?/span>“換氣次數(shù)”這一較為直觀的表示方法:“換氣”極為每小時(shí)進(jìn)入空間的風(fēng)量除以該空間的體積。潔凈室換氣次數(shù)和潔凈室級(jí)別和自凈時(shí)間有著緊密關(guān)系。